Figura 4.5. Influența substanțelor chimice asupra organismului.
Efectele adverse ale substanțelor chimice pot fi foarte diferite și dificil de clasificare strict (fig. 4.5). Medicamentele tind să aibă o varietate de efecte, dintre care numai una este adesea necesară pentru tratament, și de cele mai multe de dorit celuilalt. În cazul în care efectele adverse nu sunt un pericol special pentru organism (de exemplu, gura uscată atunci când primesc antidepresive triciclice), acestea sunt numite în mod obișnuit parte, în caz contrar - toxice. Clasifică reacții toxice este important să învețe cum să le evite, dacă este necesar - pentru a atribui un tratament corect.
Toate efectele toxice pot fi împărțite în funcționale, organice și genotoxic (asociat cu deteriorarea ADN-ului). Frecvența și severitatea efectelor toxice determinat concentrația substanței în organism (cel puțin într-un anumit interval de doze). Un exemplu de efect toxic funcțional servește ca depresia excesivă a SNC sub acțiunea barbiturice; organic - leziuni hepatice cauzate de paracetamol; genotoxice - neoplasme maligne sub Chlormethine. În cazul în care concentrația de substanță în țesuturi nu depășește un nivel critic, efectele sale toxice sunt în general reversibile. Efectele toxice funcționale sunt de obicei testate după concentrare în țesuturi este redusă datorită eliminării sale. În organism, există mecanisme pentru a elimina efectele de efecte organice și genotoxic. Cu toate acestea, în cazul în care prejudiciul este prea severă, acestea pot duce rapid la moarte; mai puțin severe, dar nu sunt eliminate prin deteriorarea ADN-ului de reparare poate provoca afecțiuni maligne în viitorul îndepărtat (câteva luni sau ani la animalele după 10 ani și mai mult - o persoană).
efecte toxice locale și sistemice [necesită citare]
Efectele toxice locale apar la locul contactului direct al organismului cu o substanță chimică. Acestea pot fi cauzate de ingestia sau inhalarea de lichide corozive substanțe iritante. Efecte toxice sistemice apar după absorbția substanței și distribuția acesteia. Cele mai multe dintre substanțele (cu excepția compușilor cu reactivitate ridicată) provoca efecte sistemice. Cu toate acestea, una și aceeași substanță poate provoca efecte ale ambelor tipuri. Deci, punctul de contact cu pielea poate provoca daune tetraetil de plumb, iar după intrarea în fluxul sanguin - CNS.
Cele mai multe efecte toxice sistemice afectează în principal, una sau mai multe autorități - nu neapărat cele care acumulează substanțe toxice. Deci, plumb se acumulează în oase, dar exercită un efect toxic, în principal, în organele interne. Pe de altă parte, un insecticid DCT se acumulează în țesutul adipos, fără a provoca un efect toxic pe ea.
În efectele toxice sistemice ale SNC suferă de multe ori, deoarece multe substanțe, printre alte organisme acționează asupra creierului. afectat, de asemenea, sistemul cardiovascular, organe de sânge, ficat, rinichi si plamani, cel putin - pielea. Cel mai puțin sensibile la acțiunea toxică a mușchilor și a oaselor. Leziunile de frecventa ale organelor contaminările, efecte toxice în principal locale, în principal, depinde de modul în care materialul intră în corp (prin piele, tractul digestiv sau tractul respirator).
efecte toxice reversibile și ireversibile [citare]
Efectele secundare ale medicamentului trebuie să fie reversibil posibil - în caz contrar acestea pot fi prea grele. În cazul deteriorării țesutului efect reversibil sau ireversibil determinată în principal de capacitatea tesutului de a se regenera. Afectarea hepatică este de obicei reversibilă, tocmai pentru că țesutul hepatic regenerează bine. Vtozhe timp CNS adesea ireversibil ca neuroni foarte diferentiate in creier nu este aproape capabil de a diviza și regenera.
Efectele toxice intarziate [citare]
Efectele toxice ale medicamentelor tind să apară mai târziu previzibil (de obicei de scurtă durată), timp după administrare. Cu toate acestea, există și alte exemple. De exemplu, anemia aplastică cauzate de cloramfenicol, se poate dezvolta la câteva săptămâni după întreruperea administrării medicamentului. Perioada de latență lungă (până la 20 la 30 de ani) sunt caracteristice pentru cancerigenă. Din moment ce acest tip de efecte întârziate este aproape imposibil de a identifica stadiul de studii clinice, au nevoie de teste sigure și rapide pentru a le anticipa. Mai mult, este necesar să se monitorizeze în mod sistematic efectele pe termen lung ale medicamentelor și a altor substanțe chimice, disponibile în comerț (Ch. 3).
carcinogeni chimice [citare]
Aceste substanțe sunt împărțite în două grupe principale - genotoxic (ADN dăunător) și negenotoksichnye. Dezvoltarea tumorii sub actiunea cancerigeni - proces în mai multe etape. Cele mai multe substanțe cancerigene genotoxice în sine sunt inactive (prokantserogeny), dar în organism în care sunt metabolizați pentru a forma cancerigeni adevărate. Sub acțiunea enzimelor hepatice procancerigene adesea forma compuși electrofili reactivi care reacționează cu porțiuni nucleofile ale ADN-ului, cauzând mutații. Aparent, a fost acest tip de interacțiune este inițiat de prima etapă a carcinogenezei chimice. În cazul unei reparații de succes restabilește ADN-ului normale; în caz contrar, celula se poate regenera tumora.
cancerigeni Negenotoksichnye (promotori) de către ei înșiși nu provoacă transformare malignă, dar acestea sporesc acțiunea cancerigene genotoxice, inclusiv contribuind la creșterea și dezvoltarea așa-numitelor celule tumorale latente. Pe prezența promotorilor, probabil depinde de perioada de latență (mutații primare la dezvoltarea tumorii). Pentru unele tumori umane, această perioadă poate fi de la 15 la 45 de ani.
Posibil produse chimice cancerigene pentru studiul uman folosind două tipuri de bază de teste de laborator. Într-una dintre ele determina efectul mutagen al substanțelor, cât mai multe substanțe cancerigene sunt, de asemenea, mutageni. De obicei, o astfel de cercetare este efectuată in vitro. Un exemplu este testul de mutație pe Salmonella typhimurium (testul Ames), care pot fi efectuate la câteva zile (Ames și colab., 1975). Astfel de studii au evidențiat numai cancerigeni genotoxici, dar nu promotori. In studiile de al doilea tip de animale experimentale (șoareci și șobolani) pe parcursul întregii durate de viață a substanțelor chimice hrănite în doze mari, și după moarte și autopsie lor efectuate detecta modificări histologice. Apoi au comparat incidenta tumorilor la lot experimental și animalele de control. Astfel, este posibil să se identifice atât cancerigeni genotoxici și promotori.
Reacții alergice [citare]
Astfel de reacții au loc în cazul în care a apărut anterior sensibilizare care rezultă în contact cu substanța sau cu un compus înrudit al structurii acestuia. Efectele acestui tip sunt mediate de sistemul imunitar. Acesta este adesea folosit ca termeni de hipersensibilitate și alergie de droguri.
Reacție alergică la substanțele cu greutate moleculară mică apar în mod tipic în cazul în care substanța însăși sau un metabolit al acestuia care acționează ca un hapten, care se leagă cu proteina endogen pentru a forma complet antigenului. În acest caz, după aproximativ 1-2 săptămâni au format anticorpul specific și complexul său format cu acești anticorpi care determină o reacție alergică la contactul ulterior cu substanța. Intensitatea acestei reacții este de obicei slab dependentă de doză.
În funcție de natura răspunsului imun sunt de patru tipuri de bază de reacții alergice (Coombs și Gell, 1975). Cel mai rapid mod de a dezvolta reacții imediate de tip alergic, care sunt precedate de producția de IgE și fixarea lor pe suprafața de bazofile și mastocite. Interacțiunea cu rezultate fixe antigen IgE în eliberarea de mediatori ai inflamației (histamină, leucotriene, prostaglandine) care provoacă vasodilatație, tumefacție și inflamație. Aceste reacții sunt cel mai adesea afecteaza tractul gastro-intestinal (alergie alimentară), piele (urticarie, dermatita atopică), ale tractului respirator (rinită alergică, astm bronșic) și recipientele (șoc anafilactic).
reacții alergice citotoxici cauzate de IgG sau IgM interacțiune la antigenul, fixate pe membranele celulelor bodys proprii. Legarea anticorpilor la membranelor celulare duce la activarea complementului si moartea acestor celule. Astfel de reacții implică în mod tipic celule sanguine. Exemple sunt peniciline și metildopa numite anemie hemolitică, purpură trombocitopenică numite chinidină și granulocitopenia cauzate sulfonamide. Din fericire, aceste reacții dispar, de obicei, în decurs de câteva luni după întreruperea tratamentului cu agenți declanșatori.
Reacțiile alergice Imunocomplexul joacă un rol major IgG, care se leagă antigeni blocați în fluxul sanguin, pentru a forma complexe imune care sunt apoi activate complement. Depunerea acestor complecși de endoteliu declanșează un răspuns inflamator care duce la deteriorarea acestuia. Astfel, reacția imunocomplexe diferă semnificativ de citotoxice datorită interacțiunii anticorpilor cu antigene înșiși celulele corpului. Reacțiile imune stau la baza bolii serului, manifestata urticarie, artralgie, artrita, limfadenopatie si febra. Simptomele sale dureaza de obicei, de la 6 până la 12 zile și testate după eliminarea factorului iritant. Boala serului poate provoca sulfonamide, peniciline, unele anticonvulsivante și preparate de iod. vasculita mai severe - sindrom Stevens-Johnson - este prezentat polimorfe eritem, artrita, nefrita, leziuni ale SNC și miocardită. Acest sindrom este cauzat, în special, sulfonamide.
Reacțiile de tip alergic întârziate datorită interacțiunii cu sensibilizate antigen limfocitelor T și macrofage. Această interacțiune stimulează sinteza citokinelor și a afluxului de celule inflamatorii (neutrofile și macrofage). EXEMPLU hipersensibilitate de tip întârziat - dermatita de contact alergică yadonosnym datorată sumac (Rhus toxicodendron).
reacții idiosincrazice [citare]
interacțiuni chimice [citare]
Figura 4.6. Interacțiunea de produse chimice
Mecanismul de interacțiune a substanțelor chimice din corp sunt diferite (fig. 4.6). Dacă interacțiuni farmacocinetice poate modifica rata de absorbție, gradul de legare de proteine, rata de metabolism și excreție. Un exemplu al unei interacțiuni farmacodinamice este competiție pentru receptorii. Astfel, ca un antidot la otrăvire cu insecticide organo-fosforice (inhibitori AchE) utilizat atropină: blocheaza receptorii M-colinergici și prin aceasta inhibă excesul lor activarea acetilcolinei. Interacțiuni farmacodinamice sunt posibile și atunci când acțiunea substanțelor mecanisme diferite: Exemplu sângerare pot fi întâlnite în timpul tratamentului cu heparină și aspirină.
Efectul mai multor substanțe în aplicarea lor comună poate fi egală cu suma efectelor lor separate, și poate fi mai mare sau mai mică (Fig. 4.6, B). În primul (cel mai frecvent) caz vorbim despre efectele aditive. În cazul în care doi compuși intensifică efectele celuilalt, se numește sinergie. De exemplu, sub acțiunea combinată a tetraclorurii de carbon și etanol efect dăunător asupra ficatului mult mai mult decât pur și simplu suma efectelor hepatotoxice ale acestor substanțe individual. În cazul în care efectul substanțelor toxice compuse nontoxic indica potențare. De exemplu, prin ea însăși nu are alcool izopropilic acțiune hepatotoxice, dar în prezența acestuia crește brusc efectele hepatotoxice ale tetraclorură de carbon. Substanțe pentru reducerea efectului reciproc, sunt numite antagoniști. Că antagoniștii substanțe toxice încearcă adesea să utilizeze ca antidot pentru intoxicatii. Dacă două substanțe afectează aceeași funcție fiziologică în direcția opusă, spune despre antagonismul funcțional sau fiziologic. Un exemplu este utilizarea de dopamina pentru a menține alimentarea cu sânge a viscerelor într-o intoxicație severă, însoțită de o scădere a tensiunii arteriale. În cazul în care efectele celor două substanțe sunt atenuate printr-o reacție chimică între ele, un antagonism chimic sau de inactivare. De exemplu, dimercaprol slăbește efectul toxic al unor chelati sub formă de metale cu ei (Ch. 67). Dacă substanța variază farmacocinetica (absorbție, distribuție, metabolism sau excreție), reducând astfel concentrația acestuia, sau timpul de staționare în organul țintă (a se vedea. Mai jos), sugerează un antagonism farmacocinetic. În cele din urmă, atunci când o substanță este atenuat antagonism efect farmacodinamic, de exemplu, prin blocarea receptorului său de către o altă substanță. Astfel, blocant al receptorilor opioizi naloxona utilizat în depresie respiratorie indusă de opioide.