Activatorilor enzimelor hepatice. Inhibitorii enzimelor hepatice
Activitatea monooxygenases microzomale. catalizează biotransformarea detoxifiere xenobiotice în prima fază și activitatea enzimelor implicate în reacțiile de conjugare care constituie cea de a doua faze de detoxifiere depinde de mulți factori. De exemplu, starea funcțională a organismului, vârsta și sexul, pe dieta, există activitate variații sezoniere și de zi cu zi și altele.
Cu toate acestea, efectul cel mai pronunțat asupra funcționării sistemelor biochimice. responsabil pentru procesele de detoxifiere, au substanțe chimice de inductori și inhibitori ai monooxygenases microzomale. Acțiunea combinată a xenobioticelor determinată adesea proprietăți precis inductor sau inhibitorii ale compușilor implicați în combinații. Inductori sau inhibitori ai oxidării microzomala pot servi ca bază pentru mijloace de prevenire și tratament de intoxicare.
În prezent, există aproximativ 300 de compuși chimici. provocând o creștere a activității enzimelor microzomale, adică inductori. Acest lucru, de exemplu, barbiturice, bifenili, alcooli și cetone și hidrocarburi halogenate policiclice, anumiți steroizi și multe altele. Ei fac parte din diferite clase de compuși chimici, dar au anumite caracteristici comune. Astfel, toate inductori sunt substanțe lipoidorastvorimymi tropism și caracterizată pentru determinarea membranele reticulului endoplasmatic.
Inductori sunt substraturi ale enzimelor microzomale. Există o corelație directă între inductoare de putere și perioada lor de înjumătățire în organism. Inductorii poate avea, de asemenea, o anumită specificitate pentru substanțele străine sau au un spectru larg de acțiune. Pentru mai multe detalii despre toate acestea și multe altele pot fi găsite în următoarele cărți și monografii.
O mare parte din ceea ce a fost spus mai sus se aplică și la inhibitori ai monooxygenases microzomale. exact la fel ca și capul de referință L.A.Tiunova et al. Printre inhibitorii de substanțe din diferite clase chimice de compuși. Pe de o parte, acest lucru poate fi compus organic foarte complicat, iar pe de altă parte - compuși anorganici simpli, cum ar fi ionii de metale grele. Noi descrise detaliat și aplicat în practică, în scopul de a crește activitatea antitumorală a medicamentelor antitumorale cunoscute inhibitor al metabolismului xenobioticelor sulfat de hidrazină.
O promițătoare este utilizarea inhibitorilor pentru creșterea activității pesticidelor. În ambele cazuri, efectul modificării inhibitorilor bazate pe întârzierea sau prevenirea metabolismului compușilor inițiali, că selectarea dozei și inhibitorii schemei corespunzătoare oferă posibilitatea de a schimba puterea și calitatea efectului.
Cu privire la mecanismul de inhibitori ai metabolismului sunt împărțiți în 4 grupe. Prima dintre ele includ inhibitori reversibili acțiune directă :. Se eteri, alcooli, lactone, fenoli, antioxidanți, etc. Al doilea grup este format inhibitori reversibili acțiuni indirecte care afectează enzimele microzomale prin produse intermediare ale metabolismului lor prin formarea complexelor cu citocromul P-450. . In acest grup de derivați de benzen, alchil amine aromatice, hidrazine etc. Al treilea grup include inhibitori ireversibili distrugeau citocromului P-450 - un polihalogenate derivați, olefine, derivați de acetilenă, compuși cu sulf alean și altele.
În sfârșit, al patrulea grup include inhibitori. inhibarea sintezei și / sau accelerarea dezintegrarea tsitoh roma P-450. reprezentanții tipici ai grupului sunt ionii metalici, inhibitori ai sintezei proteinelor și agenții care afectează sinteza hemului.
Până acum, a fost doar despre mecanismele metabolismului microzomală xenobioticelor. Cu toate acestea, „există alte mecanisme, vnemikrosomnye. Acest al doilea tip de transformări metabolice, acesta cuprinde reacția nemikrosomnogo oxidarea alcoolilor, aldehide, acizi carboxilici, amine alchil, sulfați anorganici, 1,4-naftochinonă, sulfoxizi, disulfurile organici, unii esteri; cu ea vine hidroliza legăturilor ester și amidă, precum și dehalogenarea hidrolitice. Mai jos sunt listate unele dintre enzimele implicate în metabolizarea xenobioticelor vnemikrosomnom :. monoaminoxidaza, oxidaza diamină, alcool dehidrogenaza, aldehid dehidrogenaza, aldehidoxidazei, xantin oxidaza, esteraze, amidaze, peroxidaza, catalaza, etc. In acest mod, metabolizeze avantajos xenobiotice solubil. Următoarele sunt câteva exemple.
alcooli alifatici și aldehide sunt metabolizați în principal în ficat, de exemplu mamifere, etanol 90-98%, eliberată în organism, metabolizat in celulele hepatice, și numai 2-10% în rinichi și plămâni. In acest caz etanolul reacționează glucuronoconjugare și excretat; pe de altă parte este supusă unor transformări de oxidare. Raportul acestor procese depinde de specie, structura chimică a alcoolului și a concentrației acestuia. Sub acțiunea unor concentrații scăzute de alcooli alifatici, mai ales prin biotransformare lor în organism este prin alcool cale oxidativă.
Practic mecanism metabolismului vnemikrosomny este folosit pentru detoxifierea cianurii. În acest caz, reacția principală este deplasarea moleculei Sulfit tiosulfat grupă cian. Tiocianat format este practic non-toxic.
Despartitor mecanisme de detoxifiere și vnemikrosomnye microzomala oarecum arbitrar. Metabolism mai multe grupe de compuși chimici mozhetnost amestecate, după cum rezultă din exemplul cu alcooli. După cum sa subliniat deja mai sus, sistemul monooxigenazei conținând citocromul P-450 sub forma diferitelor sale izoforme, protejează mediul intern al acumulării de compuși toxici în aceasta. A lua parte la prima fază metabolismul xenobioticelor - conversia xenobioticelor cu greutate moleculară mică, cu solubilitate scăzută în apă, compus mult mai solubil - facilitează eliminarea acestora din organism. Cu toate acestea, acest lucru poate fi funcția lor și un pericol grav pentru organismul care se găsește nu atât de rare.
Faptul că mecanismul de oxidare implică metaboliți intermediari reactivi organismului legate de cele două tipuri. Mai presus de toate sunt produse de reducerea parțială a oxigenului: peroxid de hidrogen și radicali superoxid, care sunt sursele de radicali hidrofili mai reactive. Acestea din urmă sunt capabile să oxideze o largă varietate de molecule in celula. Un alt tip - un metaboliți reactivi substanțe oxidate. Deja cantități mici de acești metaboliți pot avea anumite efecte secundare sunt cancerigene, mutagene, alergogene și altfel, care se bazează pe capacitatea lor de a se lega covalent cu macromolecule biologice - proteine, acizi nucleici, lipide de biomembranelor. Atenție la circumstanțele menționate aici nu a atras atât de mult timp în urmă și este, în principal datorită dezvoltării cunoștințelor despre mecanismele moleculare ale proceselor de detoxifiere. Dar tocmai aceste idei a permis să explice mai multe fapte aparent obscure înainte de toxicitatea ridicată a anumitor compuși, în anumite condiții.