Fenomenul de compuși organici stereoizomerie deschis Lui Pasterom apoi investigate JB biota. Este ca trecerea luminii polarizate prin soluții ale anumitor substanțe polarizate fascicul poate abate de la o anumită valoare a unghiului la dreapta sau la stânga. Acest fenomen este cunoscut ca activitate optică. Pasteur a arătat că există acid tartric în două forme cu activitate optică diferită, o formă de lumină polarizată se întoarce spre stânga, iar celălalt spre dreapta. Această diferență în activitatea a două substanțe cu aceeași compoziție chimică a explicat aranjament asimetrică a unuia dintre atomii de carbon în moleculă, acid tartric, în care există două structuri, care nu pot fi suprapuse unul pe celălalt (în același mod ca și cele două mâini - încercați vdet a lăsat mâna în mănușa din dreapta).
Terminologia utilizată pentru a descrie stereoizomeri, este complex. Dacă materialul se rotește lumina polarizată spre dreapta se numește dextrogiră și este desemnată prin literă sau simbolul d (+). Dacă substanța se rotește lumina polarizată spre stânga, este numit levogir și 1 notată cu litera sau simbolul (-). Cu toate acestea, aceste semne nu spun nimic despre configurația spațială a moleculelor în sine.
Dacă cunoașteți dispunerea spațială reală a moleculelor, atunci configurația right- și leftward atomilor asimetrici notate prin simboluri alternative - sau R și S (de la latin „rectus“ - dreapta și „sinistru“ o stânga) sau D și L (din latină „dexter“ - dreapta și „laevus“ o stânga). Mai mult, moleculele care sunt desemnate în acest mod poate fi fie (+) sau (-), în funcție de mediul lor, deoarece o schimbare de factori, cum ar fi pH-ul, temperatura și lungimea de undă de lumină utilizată poate afecta direcția de rotație a fasciculului. Chiar și în condiții standard de direcția de rotație poate varia de la o componentă la alta. De exemplu, în ciuda faptului că toate apar în mod natural amino-1-forme, unele sunt dextrogir și levogir unii.
Stereoizomerii pot exista în două tipuri de enantiomeri și diastereomeri (sau „epimeri“). In enantiomeri se produce o asimetrie, fie într-un centru de potențial asimetrie ( „chiral“ centru), în cazul în care există numai un astfel de centru în moleculă, sau mai multe, în cazul în care există mai mult de un centru (în acest caz, mai mult de doi enantiomeri). La diastereomeri asimetrie se produce într-un singur centru chiral la molecula are mai mult de un astfel de centru, și în astfel de cazuri, izomerii nu sunt imagini în oglindă una față de cealaltă. Enantiomerii au similară cu fiecare alte proprietăți fizico-chimice, în timp ce diastereomeri - nr. atom de carbon chiralic asimetrie este determinată de obicei, dar nu în toate cazurile (de exemplu, ciclofosfamidă în molecula joacă un atom decisiv fosfor rol).
Exemple de formulări sunt enantiomeri d-propranolol și 1-propranolol, R-warfarină și warfarină S, L-glucoză (levuloza), și D-glucoză (dextroză). Chinina și chinidina sunt diastereomeri.
Dintre toate medicamentele sintetice utilizate în practica clinică, aproximativ 40% sunt chirali și aproximativ 90% dintre ele sunt în formă racemică (m. E. Ca un amestec egal al celor doi enantiomeri). Exemplele includ D1-propranolol și R, S-warfarinei. Naproxen este un exemplu al unui constituent sintetic, care este produs ca un singur enantiomer. Pe constituenții contrar, naturale și semi-sintetice de aproape toate chirale și aproape toate sunt sub forma unui izomer. Exemple sunt aminoacizi naturali (L-DOPA) și D-glucoză (dextroză).
centru de asimetrie nu este neapărat să fie o parte a moleculei care determină activitatea medicamentului, dar dacă se întâmplă acest lucru, există diferențe între farmacologice stereoizomeri, iar aceste diferențe pot fi de semnificație clinică. Următoarele exemple ilustrează unele dintre aceste diferențe.
Diferențele între stereoizomeri farmacologice
a. absorbție
D-metotrexat și L-metotrexat pasiv absorbit, și doar ușor. Cu toate acestea, L-metotrexatul este transportat activ prin intestine, în timp ce-D metotrexat nr. Astfel, L-metotrexatul este absorbit mai bine decât D-Metotrexatul.
b. distribuire
Legarea d-propranolol, cu plasma apare albumina mai larg decât d-propranolol și disopiramidă cu glicoproteina S-a1-acidă - mai larg decât R-disopiramidă. S-warfarinei mai puternic legat de albumina decât R-warfarină, dar R-warfarinei mai complet asociată cu proteina decât S-warfarină. Aceste diferențe duc la diferențe în distribuția și rata de clearance-ul diferitelor enantiomeri.
în. alocare
au fost deja discutate mai multe diferențe în alocarea enantiomerilor medicamentului. De exemplu, prima tranziție a metabolismului hepatic S-metoproloda mai mică decât R-metoprolol. Cu toate acestea, acest lucru se întâmplă într-o gamă largă de tip hidroxilarea debrisohinovogo în „metabolizatorii slabi“ la prima tranziție de metoprolol nu sunt supuse acțiunii stereoizomerie. Rata metabolismului și a metodelor enentiomerov warfarină diferite. Timpul de înjumătățire a R-32 și 54 de ore warfarină și S-warfarină, respectiv; cai metabolice - la 7-gidroksivarfarina pentru warfarină și alcool S-warfarină pentru până la R-warfarină. Secreția de salivă tocainida mai mult pentru R-tocainida decât pentru S-tocainida.
diferențe farmacodinamice între stereoizomeri
Distinge enantiomeri activi și inactivi (folosiți, de asemenea, termenul „eutomerul“ și „distomerilor“). De exemplu, 1-propranolol, antagonist # 946; adrenoreceptorilor poate fi numit enantiomerul activ, și d-propranolol, care nu este # 946; blocante - enantiomerul inactiv. Cu toate acestea, această divizare va fi eronată, deoarece d-propraiolol are membrană activitate similară cu activitatea de anestezice locale de stabilizare. Există multe alte exemple de enantiomeri care au diverse efecte farmacologice asupra reciproc și, uneori, are o semnificație clinică certă.
În unele cazuri, diferențele dintre enantiomeri sunt limitate la diferența de putere. De exemplu, efectul anticoagulant al S-warfarinei aproape 5 ori mai potent decât R-warfarina. In alte cazuri, ele sunt diferite activități farmacologice și terapeutice. De exemplu, 1-sotalol antagonist (Sotalol) # 946; adrenoceptor, în timp ce d-sotalol- clasa III antiaritmic, amiodarona similar cu (amiodarona).
Uneori, diferențele dintre enantiomeri sunt prezentate diferența dintre efectele terapeutice și secundare. Exemplul cel mai dramatic al talidomidei (talidomidă), R-enantiomer al care este un medicament hipnotic, iar efectele secundare cauzate de enantiomer-S.
Uneori, diferențele enantiomerice pot spune multe despre mecanismul de acțiune al medicamentului. De exemplu, S-timolol - un antagonist mai puternic # 946; adrenoceptorului decât R-timolol, dar ambele sunt la fel de eficiente în reducerea presiunii intraoculare la pacienții cu glaucom. Acest lucru sugerează că mecanismul de acțiune prin care timolol reduce presiunea intraoculară nu este asociată cu # 946; -blokadoy.
Interacțiunea dintre enantiomeri
Uneori, doi enantiomeri pot interacționa unii cu alții. De exemplu, doi enantiomeri pot concura pentru legarea la un receptor, așa cum este cazul cu metadonă (Metadona), enantiomerul S al care are un efect antagonist asupra depresiei respiratorii cauzate de R-enantiomer. Dacă cei doi enantiomeri au efecte agoniste și antagoniste, respectiv, un amestec racemic poate acționa ca un agonist parțial, (vezi. De mai sus).
În unele cazuri, cei doi enantiomeri pot fi interkonvertirovany metabolic. Este comun pentru acizi arilalcanoici cum ar fi ibuprofen, cele mai multe R-enaitiomerov care după aplicare este convertit la enantiomerul S.
Interacțiuni medicamentoase și enantiomeri
Anumite tipuri de interacțiuni medicamente stereoselectivă. De exemplu, medicamente, cum ar fi metronidazol, sulfinpirazona și fenilbutazonă care inhibă metabolizarea warfarina este mai întâi expus la un enantiomer puternic, S-warfarinei.
In mod similar, inducerea enzimelor poate afecta un enantiomer este mai mare decât pe de altă parte. De exemplu, o creștere a activității glucuronil transferazei barbiturate indusă afectează (+) -enantiomerul oxazepam mai mult decât (-) - enantiomer.
Proteinele de legare de substituție poate fi stereoselective ca și în cazul substituirii fenilbutazona albumină warfarinei, pe care R-enantiomer afectează mai mult decât enantiomerul S.
Semnificația clinică a stereoizomerie
implicații practice imediate ale acestor observații pentru terapia de rutină de atunci au farmacologie si farmacologie clinica de medicamente care sunt date ca un amestec racemic, au fost dezvoltate în mod specific pentru amestecurile racemice. Cu toate acestea, nu putem spune că nu există consecințe clinice semnificative diferențe farmacologice stereoizomeri.
În primul rând, neglijând studiul de farmacologie și farmacologie clinică de stereoizomeri poate fi lipsesc pe unele aspecte importante ale efectului clinic. De exemplu, ia în considerare interacțiunea complexă a fenilbutazona și warfarină. Fenilbutazona inhibă metabolismul-S warfarina, dar induce metabolizarea R-warfarinei. Astfel, clearance-ul amestecului racemic nu este afectat, dar natura încurcăturile interacțiune. În plus complică imaginea este că înlocuirea proteinelor de legare pentru cei doi enantiomeri este de asemenea diferit. Alte interacțiuni warfarină au stereoselectivitate similare (de exemplu, metronidazol).
În al doilea rând, este clar că utilizarea de enantiomeri puri poate, în unele cazuri, a imbunatati calitatea tratamentului medicamentos din cauza unui efect specific al medicamentului și pentru a reduce reacția efect secundar și interacțiuni medicamentoase. De exemplu, în tratarea pacienților cu glaucom R-timolol, mai degrabă decât S-timolol, deoarece este mai puțin probabil să provoace # 946; -blokadu. Desigur, astfel de avantaje sunt compensate în cazul în care enantiomeri sunt un subiect de interconversie metabolice, dar cu toate acestea aceste avantaje pot fi considerate ca fiind un fenomen universal.
Până de curând, sinteza enantiomerilor a fost foarte costisitoare. Cu toate acestea, datorită apariției unor noi tehnologii costurilor a scăzut în mod semnificativ, și în curând vom vedea apariția majorității formelor de dozare destinate utilizării clinice, constând din enantiomeri puri.